乌帕达替尼：托法替布后的新一代靶向突破

类风湿关节炎的精准治疗在近十年迎来巨大突破。第一代 JAK 抑制剂托法替布的上市，首次让口服小分子药物在 RA 治疗中具备与生物制剂相当的地位。但随着研究深入，临床对“更高选择性、更强疗效、更好安全性”的需求不断提升。

在这样的背景下，新一代 JAK 靶向药物乌帕达替尼（Upadacitinib）应运而生。作为托法替布之后的重要升级产品，乌帕达替尼以其更高的 JAK1 选择性、更强的抗炎效力、更加突出的临床终点改善，被国际风湿病学界视为第二代 JAK 抑制剂的代表。

其定位不仅仅是新增治疗工具，而是对托法替布时代的系统升级。

一、从托法替布到乌帕达替尼：JAK 抑制剂的“代际升级”

托法替布作为第一代 JAK 抑制剂，作用于多个 JAK 亚型（JAK1/3），因此可影响多条炎性通路。然而多靶点抑制也可能带来某些不必要的通路抑制，导致某些不良反应的可能性增加。

乌帕达替尼的研发目标非常明确：

更精准、更有效、更安全。

乌帕达替尼被设计成选择性抑制 JAK1，对 JAK2、JAK3 和 TYK2 的作用更弱，从而：

1. 更聚焦于与 RA 发病机制关联度最高的 JAK1 通路

2. 减少对造血、免疫平衡等其他通路的干扰

3. 实现更高的有效剂量窗口

因此在理论层面，乌帕达替尼就比托法替布具备更优的靶点精准性。

二、疗效更强：多项头对头研究印证“二代优势”

乌帕达替尼最核心的临床优势体现在疗效层面。

国际大型 SELECT 系列临床研究显示：

• 乌帕达替尼在 ACR50、ACR70、疼痛缓解、疾病活动度下降等关键终点上均达到或超过托法替布所建立的历史基线

• 起效更快，部分患者在 1 周内症状即出现明显改善

• 多项研究中，乌帕达替尼对比生物制剂（如阿达木单抗）表现出更高的达标率

例如：

• 在 SELECT-COMPARE 中，乌帕达替尼联合 MTX 的 ACR50、达标率、关节症状缓解程度均明显优于阿达木单抗

• 疼痛改善曲线在早期即显著拉开差距

• 影像学进展延缓效果同样达到高水平

托法替布虽然已证明可与生物制剂相当，但乌帕达替尼在多个终点的表现不只是“相当”，而是“更优”。

这正是临床界认为乌帕达替尼是“托法替布升级版”的关键原因。

三、更高选择性带来的安全性优化

托法替布的多靶点特点让其覆盖面广，但也提示需密切监测感染、血脂变化等风险。

乌帕达替尼的 JAK1 高选择性带来两方面好处：

1. 减少对 JAK2 通路的抑制，降低对造血系统的干扰

2. 减少对 JAK3 通路的抑制，更好维持免疫细胞平衡

在长期数据中，乌帕达替尼的安全性表现已经显示：

• 重度感染率整体与生物制剂相近

• 恶性肿瘤风险未超过既往治疗标准

• 实验室指标波动的可控性更好

这意味着：

乌帕达替尼在保留强大抗炎能力的同时，进一步收紧了安全窗口。

四、患者体验的全面升级：起效、服用方式、症状改善

乌帕达替尼不仅在临床指标上表现更优，在患者体验层面的改善也非常突出。

1. 起效更快
   多项研究显示，第 1 周即出现明显症状改善。

2. 疼痛改善更明显
   疼痛是 RA 患者最直接的困扰，乌帕达替尼在 PROs 指标上始终领先。

3. 口服、每日一次
   相比需要注射的生物制剂，或每日多次服用的其他药物，乌帕达替尼的便利性更强。

4. 生活质量大幅提升
   在疲劳、睡眠质量、日常活动能力（HAQ-DI）等方面均获得显著提升。

从患者角度看，乌帕达替尼带来了非常可感知的改善。

五、结构破坏的延缓表现亮眼

在 RA 治疗中，是否能延缓关节破坏，是检验治疗是否“真正有效”的关键。

乌帕达替尼在影像学研究中的表现显示：

• 与托法替布的历史数据相比，结构进展延缓效果更为显著

• 与 TNF 抑制剂的对比中不落下风

• 在部分指标上甚至更快降低关节炎症评分

这意味着乌帕达替尼不仅缓解症状，更能长期保护关节。

六、总结：托法替布之后，更先进的一代来了

如果用一句话概括乌帕达替尼与托法替布的关系，可以这样描述：

托法替布打开了 RA 口服靶向治疗的大门，而乌帕达替尼则将这条路延伸得更远，让疗效、选择性和安全性都更进一步。

关键升级点包括：

• 更高选择性：从多靶点抑制进化到强选择性 JAK1

• 更强疗效：多项临床终点全面优于既往标准

• 起效更快：更迅速感受到改善

• 安全性窗口更优化：理论与临床数据双重支持

• 服用便捷：每日一次口服

• 长期结构保护力增强

乌帕达替尼的出现，被认为是 RA 精准靶向治疗进入“第二阶段”的标志性事件。
 

来源1、

机制及选择性

https://bmcrheumatol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41927-018-0031-x?utm_source=chatgpt.com

https://www.drugsincontext.com/upadacitinib-and-filgotinib-the-role-of-jak1-selective-inhibition-in-the-treatment-of-rheumatoid-arthritis/?utm_source=chatgpt.com

https://ard.bmj.com/content/83/2/139?utm_source=chatgpt.com

来源2

疗效与临床试验

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2008250?utm_source=chatgpt.com

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10002765/?utm_source=chatgpt.com

https://link.springer.com/article/10.1007/s40744-024-00694-x?utm_source=chatgpt.com

来源3

安全性与真实世界数据

https://rmdopen.bmj.com/content/9/4/e003392?utm_source=chatgpt.com

https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13075-025-03528-5?utm_source=chatgpt.com